Metabolismo del Rame come target nelle patologie infiammatorie croniche

La NAFLD è una delle principali forme di malattia epatica cronica ed è considerata la manifestazione epatica della sindrome metabolica, altamente associata all'obesità e all'insulino-resistenza. Questa patologia, caratterizzata dall'accumulo di grasso nel fegato e da uno stato cronico di infiammazione, può progredire verso la cirrosi e l'epatocarcinoma (HCC).

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è il quarto tumore più diagnosticato nei maschi e il settimo nelle femmine, inoltre, rappresenta la seconda causa generale di decessi per cancro.Circa l'80% dei casi di epatocarcinoma si verifica in paesi meno sviluppati e sono tipicamente associati a infezioni da alcol, epatite cronica B (HBV) e C (HCV).

Il diabete e l'obesità sono noti fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di HCC. Nei paesi occidentali l'incidenza dell'HCC è in aumento a seguito dell’aumento del numero di soggetti obesi. Comunque, la cirrosi resta la causa più comune di HCC (nell'80% -90% di diagnosi di HCC).

L'incidenza di epatocarcinoma associata a NAFLD è in aumento in tutto il mondo. Dati recenti suggeriscono che la NAFLD può essere un fattore di rischio indipendente per l'HCC, anche in assenza di cirrosi. La prevalenza globale di NAFLD è stimata al 24%; i tassi più alti sono stati segnalati dal Sud America e dal Medio Oriente, seguiti da Asia, Stati Uniti ed Europa.

In diversi stadi della NAFLD è stata osservata una alterata omeostasi del rame (Cu), infatti è stato osservato un aumento dei livelli di rame sia nel tessuto canceroso sia nel siero di malati di HCC. In particolare, la recente letteratura indica che la concentrazione sierica di Cu è aumentata nei pazienti NAFLD che passano dalla cirrosi all'HCC.

Il rame è un micronutriente essenziale per gli organismi viventi e funge da cofattore in molti enzimi essenziali (citocromo C ossidasi nei mitocondri, superossido dismutasi Cu-Zn-dipendente). Il fegato è un importante organo di stoccaggio del rame nei mammiferi.

Lo scopo del nostro studio è di determinare se l’azione protettiva dell’oleuropeina nei confronti di una dieta ad alto contenuto di grassi possa essere mediata da un coinvolgimento del metabolismo del rame. Inoltre andremo a valutare se l’assunzione di Ole è in grado di rallentare o bloccare le pathway molecolari tipiche della progressione della NAFLD in HCC.

Sono in essere esperimenti atti a valutare i livelli proteici e trascrizionali dei principali attori molecolari del metabolismo del rame tra cui CTR1, CTR2, ATP7B, CCS, COX17 e ATOX1. La principale proteina responsabile dell'afflusso di ioni Cu ridotti attraverso le membrane cellulari è CTR1 (Copper transport 1).

Nel citoplasma, il Cu può essere chelato dalla metallotioneina, per la conservazione è si può trovare legata ad un chaperone di Cu per il rilascio a proteine specifiche o per la riduzione del glutatione. Sono stati identificati tre chaperoni per il rame: CCS, coinvolta nel folding della SOD1, in particolare nell’uptake del rame; COX17, è una proteina altamente conservata e influenza il reclutamento e l’incorporazione di ioni rame nella citocromo C ossidasi mitocondriale; ATOX1, che svolge un ruolo chiave nell'omeostasi del rame poiché fornisce rame dal citosol ai trasportatori ATP7A e ATP7B. Infine, i due trasportatori ATP7A e ATPB partecipano al passaggio di rame tra il citosol e gli organelli e regolano l'efflusso di Cu in eccesso al di fuori della cellula.

La dieta mediterranea ha effetti benefici sulla salute e l'olio d'oliva è uno dei principali attori. L'oleuropeina (Ole) è un composto fenolico che viene estratto dalle olive verdi e dalle foglie di ulivo. È noto che l’Ole ha effetti antiossidanti, antinfiammatori, cardioprotettivi, neuroprotettivi e antitumorali. Recentemente è stato osservato che l’oleuropeina è in grado di formare un complesso con il metallo di transizione rame (Cu), agendo come agente chelante, inoltre è noto che gli effetti protettivi e antiossidanti della frazione fenolica dell'olio extra vergine di oliva sono influenzati dalla presenza o dall'assenza di Cu.